十多年前，我家鄉(xiāng)的花鳥(niǎo)市場(chǎng)上出現(xiàn)了一種不太起眼的“鉛筆魚(yú)”，它們只有兩三厘米長(zhǎng)，紡錘形的身體側(cè)面是藍(lán)色或者紅色的，夾雜著亮黃條紋，著實(shí)有點(diǎn)兒像六棱鉛筆的配色。不過(guò)，我再一次看到它時(shí)，已經(jīng)是在大學(xué)實(shí)驗(yàn)課上了，面前是熒光顯微鏡、熒光染料、培養(yǎng)皿中孵化三天后的斑馬魚(yú)，以及銅離子溶液。

和六棱鉛筆撞衫的斑馬魚(yú)。圖片：Johnny Jensen / imagequestmarine.com

斑馬魚(yú)Danio rerio無(wú)疑是現(xiàn)代生物學(xué)研究中最常用的模式生物之一。這一切都要追溯到20世紀(jì)70年代，美國(guó)俄勒岡大學(xué)的George Streisinger教授想要為新的研究方向挑選一種實(shí)驗(yàn)對(duì)象——作為所謂的模式生物，這個(gè)物種必須容易飼養(yǎng)和繁殖，適合進(jìn)行雜交等遺傳學(xué)操作；最重要的是，這得是一種脊椎動(dòng)物，這樣才能還原出與人類疾病更相似的、有意義的性狀；身體結(jié)構(gòu)和生理過(guò)程又最好比已有的小白鼠要簡(jiǎn)單一些，便于梳理正常的發(fā)育過(guò)程和病理反應(yīng)。

一對(duì)斑馬魚(yú)。圖片：Brian Bevan / www.ardea.com

在俄勒岡州小城的寵物店里，水族愛(ài)好者Streisinger教授看中了斑馬魚(yú)。這種小小的熱帶魚(yú)屬于鯉形目鯉科，它們來(lái)自于萬(wàn)里之遙的南亞次大陸。在那里，冰雪融水和印度洋季風(fēng)帶來(lái)的降雨在喜馬拉雅山麓匯集，形成了恒河和布拉馬普特拉河，兩條大河在印度東部和孟加拉國(guó)注入孟加拉灣，斑馬魚(yú)就生活在這里水網(wǎng)縱橫的沖積平原上。它們偏愛(ài)水流緩慢的溪流、溝渠，甚至是種植稻米的水田，也能適應(yīng)季風(fēng)氣候帶來(lái)的冬夏氣溫變化。

斑馬魚(yú)主要活動(dòng)在水體上層，食性廣泛。我自己也曾在一個(gè)小小的水草缸中養(yǎng)過(guò)兩條，除了對(duì)最普通的魚(yú)食狼吞虎咽之外，它們對(duì)掉進(jìn)水中的各種小昆蟲(chóng)也是來(lái)者不拒。在水族飼養(yǎng)中，適應(yīng)力強(qiáng)、對(duì)水質(zhì)要求不高的斑馬魚(yú)常常被當(dāng)作“闖缸魚(yú)”，成為建立物質(zhì)循環(huán)的“先鋒物種”。除此之外，成群飼養(yǎng)的斑馬魚(yú)性格溫和又活潑好動(dòng)，喜愛(ài)聚在一起進(jìn)行“群游”，整齊閃動(dòng)的藍(lán)黃條紋十分養(yǎng)眼絢麗。皮實(shí)好養(yǎng)的斑馬魚(yú)，甚至在1976年跟著前蘇聯(lián)的“禮炮五號(hào)”空間站上過(guò)太空。

一養(yǎng)就是一大缸。圖片：Jean-Michel Labat / www.ardea.com

四月到八月，西南季風(fēng)為次大陸帶來(lái)了豐沛的降水，這也是斑馬魚(yú)的繁殖季節(jié)。每天黎明時(shí)分，為雌性外激素而感到興奮的雄性斑馬魚(yú)開(kāi)始三五成群地環(huán)繞在豐滿的雌性周圍求偶獻(xiàn)殷勤，配對(duì)成功的雄性會(huì)找到水草豐盈的沙質(zhì)水底，將泄殖腔孔與雌性相對(duì)，用抖動(dòng)和性外激素的分泌來(lái)刺激對(duì)方排卵。在晨光初現(xiàn)的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，這種配對(duì)可以多次發(fā)生，而雌魚(yú)每次可以排出5～20顆卵子，由雄性完成授精。假若溫度合適，滾落水底的受精卵兩三天內(nèi)就能孵化成3毫米長(zhǎng)的幼體，從此獨(dú)立生活。一條雌魚(yú)一天就可以產(chǎn)下上百個(gè)后代，每條幼魚(yú)孵化后三個(gè)月內(nèi)就能達(dá)到性成熟。

斑馬魚(yú)的孵化過(guò)程。圖片：Ed Hendel / Wikipedia

不同于哺乳動(dòng)物，剛孵化的小斑馬魚(yú)還帶著未吸收完全的卵黃，要發(fā)育一段時(shí)間它們才能把卵黃全部吸收掉。圖片：Nikita Tsyba in cooperation with Azamat Bashabayev

如前所說(shuō)，類似這樣能吃能生的物種非常合適作為模式生物。在實(shí)驗(yàn)室里，研究人員只需要把燈關(guān)上，讓挑選好的雄魚(yú)和雌魚(yú)在一個(gè)中間有隔板阻擋、下面有網(wǎng)格的缸中“互撩”一晚上，第二天來(lái)抽掉隔板，就可以分分鐘從網(wǎng)格下面收獲一堆掉落的受精卵。而更有利于研究的是，從胚胎到成體，斑馬魚(yú)都是半透明的，用來(lái)觀察組織和器官的發(fā)育真是再合適不過(guò)了。作為一種脊椎動(dòng)物，斑馬魚(yú)的發(fā)育與我們?nèi)祟愅谕?，?duì)于了解人類的胚胎發(fā)育幫助多多。

熒光染色后顯示出循環(huán)系統(tǒng)血管形態(tài)的斑馬魚(yú)幼體。圖片：NICHD / Flickr

1981年，Streisinger教授實(shí)現(xiàn)了斑馬魚(yú)的克隆，這種來(lái)自亞洲的小魚(yú)引起了生物學(xué)界的關(guān)注。俄勒岡大學(xué)的其他研究者也活躍在斑馬魚(yú)研究的前沿：你看這個(gè)胚胎它又大又圓，還透明，非常適合進(jìn)行單細(xì)胞移植之類的顯微操作。借助于此，斑馬魚(yú)為人們揭示了脊椎動(dòng)物胚胎的“發(fā)育圖式”，比如體軸的建成——圓圓的胚胎到底哪里是頭，哪里是尾巴，哪一面又是背部？透明的胚胎也為神經(jīng)發(fā)育的觀察提供了便利。

光學(xué)顯微鏡觀察到的斑馬魚(yú)視網(wǎng)膜發(fā)育過(guò)程。圖片：IchaJaroslav / Wikipedia

到了上世紀(jì)90年代，德國(guó)女科學(xué)家，后來(lái)的諾貝爾獎(jiǎng)得主紐斯林-沃爾哈德（Christiane Nüsslein-Volhard）把目光從自己成果斐然的果蠅胚胎發(fā)育研究轉(zhuǎn)向了斑馬魚(yú)。在發(fā)育和遺傳學(xué)學(xué)研究早期，人們的思路常常是先找到自然產(chǎn)生的、形態(tài)發(fā)生變異的個(gè)體，再“反向”找到導(dǎo)致變異的基因，典型的例子如摩爾根通過(guò)對(duì)果蠅的白眼個(gè)體進(jìn)行研究，確定了位于性染色體上的白眼基因。

而紐斯林-沃爾哈德領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)“正向”實(shí)驗(yàn)——主動(dòng)引導(dǎo)產(chǎn)生基因突變，看看會(huì)有什么形態(tài)上的變化。研究團(tuán)隊(duì)在雄性斑馬魚(yú)的生殖細(xì)胞中誘導(dǎo)大量突變，然后與雌魚(yú)雜交篩選產(chǎn)生突變性狀的后代。這一次大規(guī)模的篩選得到了一千五百多個(gè)突變，一次性揭示了超過(guò)400個(gè)發(fā)育相關(guān)基因的作用。

1996年，《發(fā)育》雜志用一整期刊發(fā)了紐斯林-沃爾哈德等人在斑馬魚(yú)中的突變篩選研究。圖片：《發(fā)育》

斑馬魚(yú)胚胎的Pax2a基因原位雜交實(shí)驗(yàn)，藍(lán)色部分顯示了基因在胚胎中表達(dá)發(fā)揮功能的區(qū)域。圖片：Despoina Chrysostomou / Wikipedia

在開(kāi)頭說(shuō)到的大學(xué)實(shí)驗(yàn)課中，我和同學(xué)們也體驗(yàn)了一次斑馬魚(yú)作為模式動(dòng)物的便利。如同其他魚(yú)類一樣，斑馬魚(yú)的側(cè)線上分布著能夠探測(cè)機(jī)械刺激的毛細(xì)胞，用來(lái)感知水流和聲波。我們用特異性的染色劑標(biāo)記了幼魚(yú)的側(cè)線毛細(xì)胞，然后就可以在熒光顯微鏡下直接觀察毛細(xì)胞的數(shù)量。接觸過(guò)銅離子后，幼魚(yú)毛細(xì)胞被部分破壞，但一天之后，大部分的毛細(xì)胞又會(huì)神奇地再生出來(lái)：雖然內(nèi)耳毛細(xì)胞難以獲取和觀察，但一個(gè)藥源性耳聾的斑馬魚(yú)模型在這個(gè)本科生實(shí)驗(yàn)中，用幾個(gè)小小的培養(yǎng)皿就足以初步實(shí)現(xiàn)。

斑馬魚(yú)側(cè)線上有毛細(xì)胞的神經(jīng)丘。視頻：Faucherre A et al. / wiki commons

得益于這種強(qiáng)大的再生能力，斑馬魚(yú)現(xiàn)在還是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的寵兒。在合適的條件下，被切除魚(yú)鰭、神經(jīng)甚至心臟后，斑馬魚(yú)都能實(shí)現(xiàn)“無(wú)痕”再生，通過(guò)研究這里邊的分子機(jī)理，也許有一天能讓我們用類似的原理修復(fù)受到創(chuàng)傷或者病變的身體部位。相比較于果蠅、線蟲(chóng)這些與我們八桿子打不著的物種來(lái)說(shuō)，同屬脊椎動(dòng)物的斑馬魚(yú)與人類有很多共通之處。

于是，研究者用斑馬魚(yú)成功地建立了很多人類疾病的“模型”——在斑馬魚(yú)中制造相似的病癥，然后研究其中的致病原理，或者篩選合適的藥物。生活在水中的斑馬魚(yú)尤其適合用來(lái)進(jìn)行大規(guī)模的藥物或者毒理學(xué)篩選——既能大量飼養(yǎng)，給藥又簡(jiǎn)單。

2013年，斑馬魚(yú)的全基因組測(cè)序完成。今天，我們已經(jīng)掌握了從轉(zhuǎn)基因顯微操作到CRISPR基因編輯等一系列研究技術(shù)。從喜馬拉雅山腳下走向世界秀氣小魚(yú)，正在科研前線為生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出更多的貢獻(xiàn)。